Methoden

Magnetresonanztomographie (MRT)

MRT

MRT

Mit Hilfe von Verhaltens- und Fragebogenuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich normalgewichtige und adipöse Personen hinsichtlich verschiedener Aspekte des Verhaltens wie dem Essverhalten, der Belohnungssensitivität oder der Impulsivität unterscheiden. Mittels MRT geht das O’Brain Projekt einen Schritt weiter, um neuronale Korrelate Adipositas-assoziierter Verhaltensunterschiede zu ermitteln. Dabei können verschiedene Arten der Magnetresonanztomografie verwendet werden: funktionelle und strukturelle MRT sowie MRT Untersuchungen bei Ruhezustand, sogenannte „resting state“-MRT. Für alle diese Techniken ist ein starkes – aber unbedenkliches – Magnetfeld grundlegend. Für die Studien des Projekts kommen MR-Scanner bei Feldstärken von 3 und 7 Tesla zu Einsatz. Ein wesentlicher Vorteil im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren zur Darstellung der Funktion und Struktur des menschlichen Gehirns wie der Elektroenzephalografie (EEG) ist die hohe räumliche Auflösung des Verfahrens.

Strukturelle MRT

Genutzt werden kann MRT zur Darstellung von grauer (T1-gewichtete Bilder) und weißer Hirnsubstanz (T2-gewichtete Bilder). Es erlaubt, verschiedene Charakteristika der Hirnanatomie wie das Volumen der grauen Substanz, kortikale Dicke, Faltung des Hirns bzw. Intaktheit von Nervenbahnen zu untersuchen. Diese Charakteristika können Aufschluss über Adipositas-assoziierte Unterschiede in der Hirnanatomie oder den Zusammenhang von Hirnstruktur mit z. B. belohnungsabhängigem Entscheiden, inhibitorischer Kontrolle oder dem Essverhalten liefern.

Funktionelle MRT

Während die Probanden eine experimentelle Aufgabe ausführen, wird ihre Hirnaktivität indirekt über Änderungen der Durchblutung erfasst (BOLD-Signal). Dies basiert auf der Annahme, dass der Blutfluss im Hirn und neuronale Aktivierung gekoppelt sind. Das gemessene aufgabenabhängige Hirnsignal wird anschließend beispielsweise zwischen normalgewichtigen und adipösen Probanden verglichen oder mit verschiedenen Variablen wie Body-Mass-Index (BMI), Essverhalten oder Verhaltensmaßen korreliert.

fMRT Konnektivität im Ruhezustand

Diese Messmethode basiert auf der Entdeckung von Synchronität des BOLD-Signals zwischen verschiedenen Hirnregionen. Diese Oszillationen des BOLD-Signals treten im niederen Frequenzbereich (<.1 Hz) auf und erlauben die Untersuchung neuronaler Aktivität von Hirnarealen, die - selbst wenn sie anatomisch weit auseinander liegen - funktionell miteinander verbunden sind. Diese Messtechnik ist ein vielversprechendes wissenschaftliches Untersuchungsgebiet, um Adipositas-assoziierte funktionelle Unterschiede des Gehirns sowie verschiedene Faktoren, die den Zusammenhang zwischen Adipositas und Hirnfunktion möglicherweise modulieren, wie das Geschlecht oder dopaminerge Polymorphismen genauer zu charakterisieren.

Modellbasierte und Multivariate Datenanalyse

Computationale Modellierung

Computationale Modellierung beschreibt den Prozess, Struktur und Verhalten komplexer System mithilfe mathematischer Modelle zu simulieren. Das Ziel dieser Methode ist, das System und seine Wechselwirkungen mit der Umgebung zu beschreiben und zu verstehen. Im Kontext der neurowissenschaftlichen Bildgebung sind drei Arten der Computationalen Modellierung von besonderer Bedeutung.

Kognitive Modelle werden verwendet, um komplexes Verhalten in mathematisch beschreibbare Konstrukte wie Prädiktionsfehler oder Entscheidungsgrenzen („Decision Boundaries“) aufzugliedern. Dadurch werden Hypothesen über interne kognitive Mechanismen formulier- und testbar, die nicht direkt experimentell manipulierbar sind. Diese Technik wird im O’Brain Projekt auf kogntive Modelle angewendet, die Vorgänge des Lernens, der Entscheidungsfindung und der kognitiven Kontrolle wie der Antwortinhibition beschreiben.

Modulare Gehirnmodelle beschreiben beobachtbares Verhalten auf Grundlage intakter oder defizitärer Verhaltensäußerungen und dem Zusammenspiel einzelner Modellkomponenten wie spezifischer Gehirnstrukturen, Netzwerken oder Neurotransmittersystemen. Im O’Brain Projekt werden solche Modelle beispielsweise angewandt, um Interaktionen zwischen kortikalen und subkortikalen Gehirnstrukturen zu beschreiben oder Veränderungen phasischer und tonischer Neurotransmitterpegel zu simulieren.

Vernetzungsmodelle des Gehirns beschreiben das globale Verhalten großskaliger funktioneller Gehirnnetzwerke. Sie dienen der Identifizierung funktioneller Netzwerke, die einem bestimmten kognitiven Vorgang zugrunde liegt, oder einzelner Gehirnregionen, die eine Schlüsselfunktion in übergeordneten Netzwerken einnehmen. Dabei wird auf Methoden der Graphentheorie wie die Eigenvektor-Zentralität zurückgriffen, die den Grad der Verbundenheit und die relative Wichtigkeit der Knoten („hubness“) in einem funktionellen Netzwerk beschreibt.

Die aus den Computationalen Modellen erhaltenen relativen Parameter wie Prädiktionsfehler oder Antwortsicherheit werden abschließend mit den zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen mit Hilfe der modellbasierten Neurobildgebung verknüpft. Die Verwendung von Modelparametern in der statistischen Analyse ermöglicht die Berücksichtigung interindividueller Aspekte in den beobachteten Maßen und hilft somit, verhaltensmäßige und neurofunktionelle Veränderungen bei speziellen Probandenpopulationen oder Krankheiten zu erklären.

Multivariate Analyse multimodaler Daten

Laut Definition beschreibt das Wort Multimodalität ein Vorgehen, bei dem die Informationen unterschiedlicher Untersuchungstechniken zusammengeführt werden. Dabei ist das Ziel, durch die kombinierte Analyse von den Stärken der einzelnen Modalitäten zu profitieren. Im Bereich der Neurobildgebung bedient man sich zum Beispiel verschiedener bildgebender Verfahren wie Magnetresonanztomografie (MRT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Magnetoenzephalographie (MEG). Das O’Brain Projekt hat sich auf Assoziationsstudien spezialisiert, bei denen gleichzeitig genetische Varianten und Hirnbildgebungsdaten betrachtet werden, um einen Beitrag zum Verständnis genetischer Einflüsse auf neurokognitive Erkrankungen und psychische Störungen zu liefern.
Eine einfache Modellierungsmethode ist die Bestimmung aller univariaten lineare Regressionsmodelle. Es ist allerdings sehr schwierig, kausale Beziehungen auf diese Art und Weise zu detektieren, da es sehr wahrscheinlich ist, dass verschiedene genetische Varianten in ihrem Einfluss auf Hirnstruktur und Hirnfunktion interagieren. Es werden geeignete statistische Verfahren benötigt, um von der Datenfülle, die bei multimodalen Verfahren anfällt, profitieren zu können. Das O’Brain Projekt interessiert sich deshalb für multivariate Strategien, welche gleichzeitig den Einfluss multipler Marker in der Analyse erfassen können. Unser Fokus liegt dabei hauptsächlich auf der sogenannten Partial Least Squares Analyse (PLS) sowie der Kanonischen Korrelationsanalyse (CCA). Ziel beider Methoden ist es, sukzessive orthogonale Linearkombinationen der betrachteten Variablen der beiden Datensätze zu bilden, welche als latente Variablen bezeichnet werden. Bei der PLS wird in jedem Schritt die Kovarianz zwischen den latenten Variablen maximiert. Ziel der CCA ist es hingegen, die Korrelation zwischen den latenten Variablen zu maximieren. Wenn die Anzahl der Variablen die Stichprobengröße überschreitet, ist die Bildung von Linearkombinationen für den gesamten Datensatz allerdings schlecht konditioniert. Wir untersuchen aus diesem Grund verschiedene alternative Strategien, welche speziell für die Analyse hoch dimensionaler Datensätze geeignet sind, indem nur eine Teilmenge der Variablen für die Berechnung berücksichtig wird.
Um die Rechenzeit in multimodalen Assoziationsstudien zu optimieren, haben wir kürzlich eine neue Methode entwickelt, welche wir PLSC-RP nennen. PLSC-RP kombiniert geeignete dimensionreduzierende Verfahren mit der PLS Analyse und ist somit fähig, die benötigte Rechenzeit drastisch zu senken, ohne dabei die Ergebnisgenauigkeit zu beeinträchtigen. Wir stellen den Algorithmus zusammen mit Beispieldatensätzen und einer Bedienungsanleitung zum freien Download zur Verfügung.

Metaanalysen

Metaanalysen zu neurowissenschaftlichen Bildgebungsstudien dienen der Verdichtung von Resultaten einer großen Anzahl von unabhängigen Einzelexperimenten mehrerer Forschungseinrichtungen. Daten unterschiedlichster Bildgebungsmodalitäten wie struktureller und funktioneller Magnetresonanztomographie (MRT) und Positionenemisisonstomographie (PET) werden in steigendem Umfang über Online-Datenbanken wie BrainMap, Brede oder Neurosynth zugreifbar und ermöglichen somit die Integration unabhängiger Untersuchungen in nie erreichtem Umfang.
Ausgehend von spezifischen Gehirnarealen, kognitiven Testungen („tasks“) oder kognitiven Domänen liefern Metaanalysen prototypische Netzwerke von Koaktivierungen, die jeweils mit einer bestimmten Gehirnregion, kognitiven Testung oder Domäne assoziiert sind. Diese Aktivationskarten können zum Beispiel für weiterführende Experimente als „region of interest“ dienen oder die Grundlage für Hypothesen zur möglichen Beteiligung spezifischer Gehirnareale in bestimmten Prozessen. Lassen sich Fragestellungen nicht in einzelnen Experimenten adressieren, ermöglichen Metaanalysen darüber hinaus Vergleiche von Gehirnfunktionen über verschiedene Testungen („tasks“), Domänen, Patientengruppen oder Krankheiten hinweg. Zusätzlich können Metaanalysen auf der Ebene des Verhaltens durchgeführt werden, um dieses mit Gehirnregionen zu verknüpfen, die wiederholt mit bestimmten kognitiven Mechanismen in Zusammenhang gebracht werden.
Im O’Brain Projekt nutzen wir koordinatenbasierte Techniken der Metaanalyse wie die „Activation Likelihood Estimation“ (ALE) oder die „Multi-level Kernel Density“-Analyse, um Netzwerke von Gehirnstrukturen mit ausgewählten Domänen wie z. B. mit Hilfe einer Profilanalyse in der Verhaltensdomäne in Beziehung zu setzten. Darüber kommen eine Reihe von selbsterstellten Werkzeugen und neue Techniken der Metaanalyse wie z. B. modellbasiertes Clustering, Bayessche Netzwerkanalyse und Replikatordynamik zum Einsatz, um spezifische Netzwerkeigenschaften und Dynamiken identifizierter Muster von Koaktivierungen zu adressieren. In zukünftigen Forschungsvorhaben werden weitere neuartige Techniken angewandt, mit deren Hilfe zusätzliche Informationen über Verhalten, Phänotyp und Genetik oder Parameter aus der Computationalen Modellierung in die Metaanalyse funktioneller Bildgebungsdaten berücksichtigt werden können.

Sensorische Stimulation

Die jüngste methodische Bereicherung des O’Brain Projekts ist unser neuer Multistimulator, dessen Module ein Olfaktometer und ein Gustometer beinhalten. Diese beiden Geräte erlauben die Einbeziehung von Wahrnehmungen wie Geruch und Geschmack in Experimentalsettings. Das Olfaktometer erlaubt die kontrollierte Verströmung von Gerüchen, während das Gustometer eine präzise Verabreichung von Geschmacksstoffen zulässt.
Olfaktometer und Gustometer ermöglichen uns die Erfassung von Reaktionen auf Belohnung oder Bestrafung. Als primäre Verstärker ermöglichen Geruchs- und Geschmacksstimulation die Untersuchung basaler Reaktionen des menschlichen Nervensystems. Dies ist besonders hilfreich wenn veränderte neuronale Prozesse bei klinischen Erkrankungen, wie Suchterkrankungen oder auch bei Übergewicht untersucht werden sollen. Die Benutzung des Multistimulators ermöglicht durch Kombination von Geruchs- und Geschmacksstimulation mit zeitlich und räumlich hochauflösenden Messinstrumenten, wie beispielsweise der Elektroenzephalographie (EEG) und Magnetresonanztomographie (MRT), primäre Verstärkungs- und Bestrafungseffekte zu untersuchen.
Ein wichtiges Ziel unserer Forschung ist die Untersuchung des Einflusses, den verschiedene Gerüche auf Entscheidungsfindung in normal- und übergewichtigen Personen haben können. Da unvorteilhafte Entscheidungen im Ernährungskontext (beispielsweise die Wahl eines Schokoriegels statt eines gesunden Snacks) ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung einer Adipositas ist, wollen wir ein besseres Verständnis der Prozesse hinter dieser Entscheidungsfindung gewinnen. Unsere Studien tragen dazu bei, diese Prozesse zu verändern und die Wahl einer vorteilhafteren Entscheidung zu ermöglichen. Um dies zu erreichen, werden wir positive und negative olfaktorische Stimuli wie beispielsweise Vanillin (positiv) und Fischöl (negativ) verwenden. Mithilfe des Gustometers wollen wir weiterhin untersuchen, wie Umgebungsreize habituiertes Verhalten, wie auch das Ernährungsgewohnheiten des Menschen, beeinflussen kann. Ein weiteres Ziel der Gruppe ist es, Wahrnehmungsschwellen bei Geruch und Geschmack zu bestimmen, um Unterschiede in Wahrnehmungsprozessen bei normal- und übergewichtigen Personen zu verstehen.

Eyetracking

Einfach ausgedrückt handelt es sich beim Eyetracking um die Messung von Augenbewegungen. Ein Eyetracker ist ein Gerät, das durch Projektionsmuster und optische Sensoren Daten über die Augenposition, Blickrichtung und Augenbewegung aufzeichnet. Diese Messtechnik wird in den unterschiedlichsten Forschungsbereichen wie z.B. der Psychologie, Biologie, Neurologie und Medizin eingesetzt.
Die derzeit am häufigsten genutzte Art des Eyetrackings funktioniert mit einem Videosystem. Eine Kamera wird auf die Augen der Testperson gerichtet. Sämtliche Augenbewegungen werden dabei aufgezeichnet.
Moderne Eyetracker werden normalerweise ober- oder unterhalb eines Computerbildschirms installiert und basieren auf dem Grundprinzip der Cornealen Reflexe mit Hilfe von Infrarot-Lichtstrahlen. Diese nicht-invasive Methode kann ohne Kinnstütze oder sonstige Haltevorrichtungen genutzt werden und ist dadurch für alle Altersgruppen geeignet.
Inzwischen wird Eyetracking allgemein als Methode akzeptiert, um Verhalten besser verstehen und nachvollziehen zu können. Es können Informationen über allgemeine Verarbeitungsprozesse oder hinsichtlich der spezifischen Verarbeitung bestimmter visueller Reize gewonnen werden. Auf Basis dieser Daten können Rückschlüsse auf vorrangige Verarbeitungen bestimmter Stimuli gezogen werden. Dies kann als wertvolle Ergänzung zu Verhaltensdaten dienen. Des Weiteren kann Eyetracking mit anderen Messtechniken wie z. B. der Elektroenzephalografie (EEG), funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) oder Reaktionszeitmessungen kombiniert werden.

Hand Grip

Die Grundlage einer effizienten Entscheidung ist die Abwägung von Kosten und Nutzen der Entscheidungsoptionen. In unserem Alltag sind wir von Essensangeboten umgeben, die oftmals einen großen Nutzen (z. B. hoher Energiegehalt und subjektiver Belohnungswert) bei geringem Aufwand (z. B. günstige Erreichbarkeit, niedrige Kosten) aufweisen. Mit Hilfe eines Magnetresonanztomographen(MRT)-kompatiblen Handdruck-Dynamometer untersuchen wir im O’Brain Projekt, wie die Veränderung der Kosten, die aufzubringen sind, um eine Belohung zu erhalten, die Entscheidungsfindung bezüglich des Kosten-Nutzen-Verhältnisses in schlanken und übergewichtigen Probanden auf der Ebene des Verhaltens und des Gehirns beeinflussen kann.

Hand grip

Hand grip

Das Handdruck-Dynamometer des O’Brian Projects stellt Daten über die applizierte Druckstärke in Kilogramm direkt bereit. Der isometrische Messbereich liegt zwischen 0 und 90 kg Druckstärke. Mit Hilfe eines A/D-Konverters kann das Maß der Druckstärke direkt in der Experimentalsoftware verwendet werden, um z. B. dem Probanden in Echtzeit die momentane Druckstärke in Echtzeit auf einem Bildschirm widerzugeben. Seine MRT-Kompabilität ermöglicht die Verwendung in funktionellen MRT-Studien. Damit können BOLD-Aktivierungen während der Antizipations- und Belastungsphasen aufgezeichnet werden. Im Kombination mit der Aufzeichnung von Elektromyographie(EMG)-Daten ist darüber hinaus die Betrachtung der Muskelaktivität möglich.

Physiologische Messungen

Psychologische Verhaltensstudien basieren zum Großteil auf der Beobachtung von Verhaltensreaktionen der Testpersonen auf applizierte Stimuli. Denken, Gefühle und Verhalten gehen aber auch immer mit verschiedenen körperlichen Reaktionen einher. Um Informationen über diese körperlichen Reaktionen von Individuen auf bestimmte Stimuli zu erhalten, werden im O’Brain Projekt verschiedene Verfahren der Messung dieser Reaktionen verwendet. Dabei konzentrieren wir uns v. a. auf Herzfrequenz- und Hautleitfähigkeitsmessungen. Weitere Parameter sind zum Beispiel Atemfrequenz, Puls- und Blutdruckmessungen.

physiological measures

physiological measures

Die Herzfrequenz, d. h. die Anzahl der Herzschläge pro Minute, ist ein quantitativer Marker der Aktivität des autonomen Nervensystems. Das autonome Nervensystem untergliedert sich in das sympathische und parasympathische Nervensystem. Diese haben eine antagonistische Wirkung auf die Zielorgane. Der Sympathikus dient, beispielsweise in Gefahrensituationen, der Mobilisierung körpereigener Kräfte und der schnellen Reaktion auf Umweltreize. Die Herzfrequenz wird erhöht. Der Parasympathikus hingegen versetzt den Körper wieder in einen regenerativen Ruhezustand. Die Herzfrequenz wird gesenkt. In unseren Studien werden zwei Bereiche der Herzfrequenz näher untersucht: die Herzratenvariabilität (HRV) und stimulusbezogene Veränderungen der Herzfrequenz. Die HRV wird in der Regel über einen längeren Zeitraum gemessen. Eine höhere Variabilität zwischen den Herzschlägen gibt dabei an, wie anpassungsfähig und, aus medizinischer Sicht, wie gesund ein Organismus ist. In einem experimentellen Umfeld ist zudem interessant, wie sich die Herzfrequenz nach einem bestimmten Stimulus verändert. Ist dieser Stimulus für den Teilnehmer besonders relevant, beispielsweise negatives Feedback während einer Aufgabe, dann beobachtet man oft eine phasische Verlangsamung der Herzfrequenz. In der Literatur wird dies u. a. mit erhöhter Aufmerksamkeit und der Vorbereitung des Körpers auf eine Reaktion erklärt und ermöglicht das Ablesen, wie substanziell eine experimentelle Situation für den Teilnehmer ist.